Jerry Welbach, een onwillige koerier, heeft twee ultimatums gekregen: De eerste is van zijn maffiabaas om naar Mexico te reizen en een onschatbaar antiek pistool, bekend als "de Mexicaan", op te halen... of de gevolgen te dragen. Het tweede is van zijn vriendin Samantha om zijn banden met de maffia te verbreken. Jerry denkt dat levend en in de problemen met Samantha beter is dan het meer permanente alternatief, dus gaat hij naar het zuiden van de grens.

Op een dag op zijn werk vindt de onsuccesvolle poppenspeler Craig een portaal naar het hoofd van acteur John Malkovich. Het portaal wordt al snel een obsessie voor iedereen die zijn gekke en controlerende wereld betreedt van het overnemen van een ander menselijk lichaam.

Gewetenloze bokspromotors, gewelddadige bookmakers, een Russische gangster, incompetente amateurrovers en vermeende Joodse juweliers vechten om een onschatbare gestolen diamant op te sporen.

De carrière en het persoonlijke leven van schrijver Lee staan stil, dus scheidt hij van zijn verlegen vrouw, Robin, en stort zich op een nieuwe baan als entertainmentjournalist. Zijn opdrachten brengen hem naar de meest chique hoeken van Manhattan, maar terwijl hij van het ene weelderige feest naar het andere springt en betrokken raakt bij talloze oppervlakkige romances, begint hij te twijfelen aan de waarde van zijn werk. Ondertussen wordt de top tv-producent Tony verliefd op Robin en introduceert haar in de wereld van de beroemdheden.

Als het gezicht van de rechtshandhaving in de Verenigde Staten voor bijna 50 jaar, werd J. Edgar Hoover gevreesd en bewonderd, verafschuwd en gerespecteerd. Maar achter gesloten deuren hield hij geheimen verborgen die zijn imago, zijn carrière en zijn leven hadden kunnen vernietigen.