Met pensioen van actieve dienst en bezig met het trainen van rekruten voor de Impossible Mission Force, staat agent Ethan Hunt tegenover de moeilijkste vijand van zijn carrière: Owen Davian, een internationale handelaar in wapens en informatie, die net zo sluw is als meedogenloos. Davian komt tevoorschijn om Hunt en alles wat hem dierbaar is te bedreigen - inclusief de vrouw waar Hunt van houdt.

Met computergenie Luther Stickell aan zijn zijde en een beeldschone dievegge in zijn gedachten, racet agent Ethan Hunt door Australië en Spanje om een voormalig IMF-agent te stoppen die een genetisch gemanipuleerd biologisch wapen genaamd Chimera wil vrijlaten. Deze missie, als Hunt ervoor kiest om deze te accepteren, dompelt hem onder in het hart van een internationale crisis van angstaanjagende omvang.

Wanneer Ethan Hunt, de leider van een uitmuntend spionage-team wiens gevaarlijke operatie misgaat zonder uitleg, ontdekt dat er een mol is doorgedrongen in de CIA, is hij verrast te horen dat hij de hoofdverdachte is. Om zijn naam te zuiveren, moet Hunt nu de ware dubbelspion opsporen en daarbij wraak nemen.

Ethan Hunt en zijn IMF-team beginnen aan hun gevaarlijkste missie ooit: Het opsporen van een angstaanjagend nieuw wapen dat de hele mensheid bedreigt voordat het in verkeerde handen valt. Met de controle over de toekomst en het lot van de wereld op het spel en duistere krachten uit Ethan's verleden die hem op de hielen zitten, begint er een dodelijke race rond de wereld. Geconfronteerd met een mysterieuze, almachtige vijand, moet Ethan overwegen dat niets belangrijker kan zijn dan zijn missie - zelfs niet de levens van degenen die hem het meest dierbaar zijn.

Wanneer Madame Adelaide Bonfamille haar fortuin naliet aan Duchess en haar kinderen - de geliefde kattenfamilie van Bonfamille - beraamt de butler een plan om het geld te stelen en ontvoert hij de erfgenamen, waardoor ze achterblijven op een landweg. Alles lijkt verloren totdat de sluwe kat Thomas O'Malley en zijn jazz-spelende zwerfkatten te hulp schieten bij de aristokatten.