Direct na de gebeurtenissen in Resident Evil: Retribution pakt Alice de draad op als de enige overlevende van wat eigenlijk de laatste strijd van de mensheid tegen de ondoden had moeten zijn. Nu moet ze terugkeren naar waar de nachtmerrie begon - The Hive in Raccoon City, waar de Umbrella Corporation haar krachten verzamelt voor een laatste aanval op de enige overlevenden van de apocalyps.

Het dodelijke T-virus van de Umbrella Corporation blijft de aarde teisteren en verandert de wereldbevolking in legioenen van vleesetende Ondoden. De laatste en enige hoop van de mensheid, Alice, ontwaakt in het hart van Umbrella's meest clandestiene operatiefaciliteit en onthult meer van haar mysterieuze verleden terwijl ze dieper in het complex duikt. Zonder een veilig toevluchtsoord gaat Alice door met het najagen van de verantwoordelijken voor de uitbraak; een achtervolging die haar van Tokio naar New York, Washington D.C. en Moskou brengt, culminerend in een verbijsterende onthulling die haar zal dwingen alles wat ze eens voor waarheid aannam te heroverwegen. Bijgestaan door nieuwe bondgenoten en bekende vrienden moet Alice vechten om lang genoeg te overleven om een vijandige wereld op de rand van de afgrond te ontvluchten. De aftelling is begonnen.

In een wereld geteisterd door een virusinfectie, waardoor de slachtoffers veranderen in de Ondoden, zet Alice haar reis voort om overlevenden te vinden en hen naar veiligheid te leiden. Haar dodelijke strijd met de Umbrella Corporation bereikt nieuwe hoogtes, maar Alice krijgt onverwachte hulp van een oude vriend. Een nieuw spoor dat een veilige haven belooft voor de Ondoden leidt hen naar Los Angeles, maar wanneer ze aankomen, wordt de stad overspoeld door duizenden Ondoden - en Alice en haar kameraden staan op het punt in een dodelijke val te lopen.

Jaren na de catastrofe in Racoon City reizen overlevenden door de woestijn van Nevada, in de hoop Alaska te bereiken. Alice sluit zich aan bij de karavaan en vecht samen met hen tegen hordes zombies en het kwaadaardige Umbrella Corporation.

Terwijl de stad in quarantaine wordt gehouden, ontdekt Alice dat de mensen die zijn overleden door het vorige incident bij de Umbrella Corporation zijn veranderd in zombies. Vervolgens sluit ze zich aan bij een kleine groep elite-soldaten die zijn ingezet om de vermiste dochter van de maker van het muterende T-virus te redden. Wanneer ze pech hebben en de middelen schaars zijn, beginnen ze een opwindende strijd om te overleven en te ontsnappen voordat de Umbrella Corporation haar experiment van het aardoppervlak uitwist.