Twee decennia na het overleven van een bloedbad op 31 oktober 1978, wordt voormalig babysitter Laurie Strode opnieuw opgejaagd door de aanhoudende messentrekker Michael Myers. Laurie woont nu in Noord-Californië onder een aangenomen naam, waar ze werkt als de directrice van een privéschool. Maar het is niet ver genoeg om te ontsnappen aan Myers, die al snel haar verblijfplaats ontdekt. Terwijl Halloween neerdaalt op Laurie's vreedzame gemeenschap, rust er een gevoel van onbehagen op haar -- en met goede reden.

Zes jaar geleden terroriseerde Michael Myers het stadje Haddonfield, Illinois. Hij en zijn nichtje, Jamie Lloyd, zijn verdwenen. Jamie werd ontvoerd door een stel kwaadaardige druïden die Michael Myers beschermen. En nu, zes jaar later, is Jamie ontsnapt nadat ze is bevallen van Michaels kind. Ze rent naar Haddonfield om Dr. Loomis te vragen haar opnieuw te helpen.

De ogenschijnlijk comateuze Michael Myers wordt overgebracht van het ene naar het andere ziekenhuis, maar hij wordt wakker wanneer het ambulancepersoneel praat over zijn overlevende nicht, Jamie. Na het afslachten van zijn begeleiders, gaat Myers op zoek naar zijn enige levende familielid, die gelukkig wordt verzorgd door een aardige en vindingrijke pleegzus genaamd Rachel. Ondertussen blijft de immer voorzichtige Dr. Loomis op het pad van de moordenaar.

Dr. Daniel Challis en Ellie Grimbridge stuiten op een gruwelijk moordcomplot wanneer Ellie's vader Harry, een verkoper van noviteiten, wordt vermoord terwijl hij in het bezit is van een Halloween-masker gemaakt door het maskerbedrijf Silver Shamrock. De eigenaar van het bedrijf, Conal Cochran, wil Halloween terugbrengen naar zijn duistere oorsprong met behulp van zijn maskers -- en zijn onuitsprekelijke plan zou dood en verwoesting over het hele land ontketenen.

Nadat het hem niet is gelukt om de vasthoudende overlevende Laurie te doden en hij vijf of zes kogels heeft gekregen van zijn voormalige psychiater Dr. Sam Loomis, heeft Michael Myers Laurie gevolgd naar het Haddonfield Memorial Hospital, waar ze is opgenomen vanwege Myers' poging tot moord op haar. De instelling blijkt echter bijzonder geschikt te zijn voor seriemoordenaars, aangezien Myers zich een weg baant door het ziekenhuispersoneel met snijden, steken en slaan om zijn favoriete slachtoffer te bereiken.