Werkend in de schaduw van een geëerde politieveteraan, neemt de brutale Detective Ezekiel "Zeke" Banks en zijn groentje partner de leiding over een gruwelijk onderzoek naar moorden die akelig herinneren aan het gruwelijke verleden van de stad. Onbewust verstrikt in een zich verdiepend mysterie, bevindt Zeke zich in het centrum van het morbide spel van de moordenaar.

Tussen de gebeurtenissen van 'Saw' en 'Saw II' reist een zieke en wanhopige John Kramer naar Mexico voor een riskante en experimentele medische behandeling, in de hoop op een wonderbaarlijke genezing van zijn kanker. Hij ontdekt echter dat de hele operatie een oplichterij is om de meest kwetsbaren te bedriegen. Gewapend met een nieuw doel keert de beruchte seriemoordenaar terug naar zijn werk en keert hij de rollen om op de oplichters, op zijn kenmerkende intense manier, door middel van slinkse, gestoorde en ingenieuze vallen.

Dode lichamen beginnen overal in de stad op te duiken, elk op een gruwelijke manier aan hun einde gekomen. Alle onderzoeken wijzen in de richting van de overleden moordenaar John Kramer.

Terwijl een dodelijke strijd woedt over Jigsaw's brute nalatenschap, verzamelt een groep overlevenden van Jigsaw zich om de steun te zoeken van zelfhulpgoeroe en mede-overlevende Bobby Dagen. Deze man heeft echter zijn eigen duistere geheimen, die een nieuwe golf van terreur ontketenen.

Speciaal Agent Strahm is dood en Detective Hoffman is naar voren gekomen als de onbetwiste opvolger van Jigsaw's nalatenschap. Echter, wanneer de FBI dichter bij Hoffman komt, wordt hij gedwongen een spel in gang te zetten en wordt Jigsaw's grote plan eindelijk begrepen.