Out of Africa vertelt het verhaal van het leven van de Deense auteur Karen Blixen, die aan het begin van de 20e eeuw naar Afrika verhuisde om een nieuw leven voor zichzelf op te bouwen. De film is gebaseerd op de autobiografische roman van Karen Blixen uit 1937.

Ted Kramer is een carrièreman voor wie zijn werk voor zijn gezin gaat. Zijn vrouw Joanna kan dit niet langer aan en besluit hem te verlaten. Ted staat nu voor de taak om het huishouden te doen en voor zichzelf en hun jonge zoon Billy te zorgen.

Stingo, een jonge schrijver, verhuist in 1947 naar Brooklyn om te beginnen aan zijn eerste roman. Terwijl hij bevriend raakt met Sophie en haar geliefde Nathan, ontdekt hij dat zij een Holocaustoverlevende is. Flashbacks onthullen haar schrijnende verhaal, van voorspoed voor de oorlog tot Auschwitz. In het heden ontrafelt de relatie tussen Sophie en Nathan steeds meer terwijl Stingo dichter bij Sophie komt en Nathans broze geestestoestand steeds duidelijker wordt.

In 1942 ontmoet een inlichtingenofficier in Noord-Afrika een vrouwelijke Franse verzetsstrijdster die op een dodelijke missie is achter vijandelijke linies. Wanneer ze elkaar weer ontmoeten in Londen, wordt hun relatie op de proef gesteld door de druk van de oorlog.

Een rockster-generaal, vastbesloten om de "onmogelijke" oorlog in Afghanistan te winnen, neemt ons mee naar binnen in de complexe machinerie van de moderne oorlogvoering. Geïnspireerd door het waargebeurde verhaal van generaal Stanley McChrystal.