Tweeëntwintig jaar na hun beruchte tabloidromance die de natie in zijn greep hield, bezwijkt een getrouwd stel onder de druk wanneer een actrice arriveert om onderzoek te doen voor een film over hun verleden.

Maak de landingsbaan vrij voor Derek Zoolander, VH1's drievoudig mannelijk model van het jaar. Zijn gezicht betrekt als de hippie-chique Hansel op zijn scooter binnenkomt om de prijs van dit jaar te stelen. De boosaardige modegoeroe Mugatu grijpt de kans om Derek om te vormen tot een moordmachine. Het is een goed ontworpen samenzwering en alleen met de hulp van Hansel en een paar goed gekozen accessoires zoals Matilda kan Derek de wereld veilig maken voor mannelijke modellen overal.

Alleenstaande moeder Adele August is slecht met geld, en nog slechter in het nemen van beslissingen. Haar nuchtere dochter, Ann, is een succesvolle middelbare scholier met aspiraties voor de Ivy League. Wanneer Adele besluit om hen beiden in te pakken en te verhuizen van het Midwesten naar Beverly Hills, Californië, om haar dromen van Hollywoodsucces na te jagen, raakt Ann gefrustreerd door de onverantwoordelijke en impulsieve manieren van haar moeder.

Tijdens een besneeuwde winter in het kleine fictieve stadje Knight's Ridge, Massachusetts, hangt een groep levenslange vrienden rond, drinken ze en worstelen ze om contact te maken met de vrouwen die hun beslissingen, dromen en verlangens beïnvloeden.

Astronaut Lucy Cola keert terug naar de aarde na een transcendente ervaring tijdens een missie in de ruimte - en begint het contact met de realiteit te verliezen in een wereld die nu te klein lijkt.