Marcus en Mike worden gedwongen het hoofd te bieden aan nieuwe bedreigingen, carrièreveranderingen en midlifecrises als ze zich aansluiten bij het nieuw opgerichte eliteteam AMMO van de politie van Miami om de meedogenloze Armando Armas, de wrede leider van een Miami-drugskartel, neer te halen.

Rechercheurs Marcus Burnett en Mike Lowrey van de Miami Narcotics Task Force hebben de taak de stroom drugsecstasy naar Miami te stoppen. Ze traceren de drugs naar de kapotte Cubaanse drugsbaron Johnny Tapia, die ook verwikkeld is in een bloedige oorlog met Russische en Haïtiaanse gangsters. Als dat nog niet erg genoeg is, ontstaat er spanning tussen de twee rechercheurs wanneer Marcus ontdekt dat playboy Mike in het geheim een ​​romance heeft met de zus van Marcus, Syd.

Marcus Burnett is een ondergeschikte familieman. Mike Lowry is een footloose en chique vrije damesman. Beide politieagenten uit Miami hebben 72 uur de tijd om een ​​partij drugs terug te halen die onder de neus van hun bureau is gestolen. Om de zaken nog ingewikkelder te maken, moeten ze, om de hulp te krijgen van de enige getuige van een moord, doen alsof ze elkaar zijn.

Door de Eerste Wereldoorlog is golfer Rannulph Junuh een pokerspelende alcoholist, zijn perfecte swing is verdwenen. Nu moet hij het echter weer terug zien te krijgen om in een toernooi te kunnen spelen om de financieel geteisterde golfbaan van een geliefde van lang geleden te redden. Hulp arriveert in de vorm van de mysterieuze caddie Bagger Vance.

Legless Southern-uitvinder Dr. Arliss Loveless is van plan de burgeroorlog nieuw leven in te blazen door president US Grant te vermoorden. Slechts twee mannen kunnen hem tegenhouden: revolverheld James West en vermommingsmeester en uitvinder Artemus Gordon. De twee moeten samenwerken om de plannen van Loveless te dwarsbomen.